，兵分六路，水陆齐进，大举进攻东吴。杜预在这次战争中并没有担任主帅，晋武帝只是任命他为西线指挥，具体任务是取江陵、占荆州，并且在荆州地区负责调遣益州刺史王浚的水师。
太康元年(280年)正月，杜预命令他的军队包围江陵，围而不歼。在切断了江陵和外部的联系之后，他立即调动兵力向西夺取沿江的一些城池。
在扫清江陵的外围之后，杜预很快拿下江陵，占据荆州。
杜预还分兵南下，攻占了交州、广州地区，也就是现在广西、广东一带。整个灭吴一役，杜预功勋卓著。
杜预本人，几乎没有什么武艺。《晋书》本传讲，他连骑马都不会，射箭的技术也很糟糕。但每有军事活动，朝廷都要召他参谋规划。他知彼知己，善于同敌人斗智。
在灭吴战争中，吴人最恨杜预，主要是因为他善于用兵，常常给敌人以致命打击。
杜预有大脖子病（一般是甲状腺肿大），吴人就给狗脖子上戴个水瓢，看见长包的树，写上“杜预颈”，然后砍掉，借以发泄对杜预的仇恨。
西晋灭亡孙吴的战争是中国历史上一次重要的战争。它结束了汉末三国以来分裂割据的状态，使中国重归一统。它也是魏晋南北朝四百年间唯一成功的一次统一战争。杜预在这次战争中显示了卓越的军事才能，功绩是非常突出的。
西晋灭吴、统一全国后，杜预因功受封当阳县侯，增食邑至九千六百户，其子杜耽也受封为亭侯，食邑千户，更赐八千匹绢，杜预继续镇守襄阳。
他反对天下安定了就要废弃军备的观点，在任职期间，始终没有放松部队的训练。
在荆州，杜预兴建了一些水利工程。其中，在整修前代河渠的基础上，他引滍（zhì）水、淯水两江之水入田，使一万余顷农田受益。
杜预开凿了从扬口到巴陵的运河一万余里，使夏水和沅、湘两水直接沟通，既解决了长江的排洪问题，又改善了荆州南北间的漕运。
杜预的政绩，受到了当地人民的赞扬，百姓称他为“杜父”，并歌颂说，“后世无叛由杜翁，孰识智名与勇功。”
此期间，他的家，还在洛阳，他和他妻子高陆公主常有书信往来。一年，他回家，妻子高陆公主让他捎回所住地的一些特产，送给当朝的权贵，杜预一听就酸了，对他妻子说，“你知道你这叫什么吗？这叫行贿！是罪过。”
妻子高陆公主说，“我遍查你注释的《晋律》，怎么没有发现这一条？”
杜预说，“明天朝廷，我就启奏陛下，在《晋律》里加上这一条。此风一开，不得了，这不是贪污**吗？”
妻子高陆公主掩住他的口说，“要加，也得等到你从外任回家，退休养老后再增加吧，不然，你受得了那些权贵们的唇舌吗？送东西给他们，就等于堵住了他们的嘴，免得构陷与你。”
杜预想了想，认可妻子的话，就势搂过了妻子，吻了一下（那时有没有“吻”？应该有，“吻”这个字的发明，要早于三国）说，“宝贝儿，亏得你想的周全，老公知道了，以后每年都捎回特产给那些权贵们！”
于是，每年杜预都要大量运回特产送礼贿赂他们。他曾对别人说，这样作不是企图通过他们得到什么好处，只是希望权贵不要加害于他。
这个情节在《晋书》里可查的。晋的前后，贿赂，几成风气。
太康五年闰十二月(285年初)，杜预被征调到中央**任司隶校尉，途中行至邓县，突然病故，终年六十三岁，司马炎甚为哀悼，追赠征南大将军、开府仪同三司，谥号成侯。
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