他为监察御史里行。吕大防首先说道：“纪纲赏罚，不适合天下希望的有五件事：进用大臣但权不归皇帝。大臣疲倦年老但不能按时引退。外国傲慢但不挑选将帅。提出建议的臣子对朝政阙失有所裨益，但执政大臣压制他。疆场左右大臣，有败事却被奖赏，推荐官员却获罪的。”
他又说道：“富弼有脚病请求解除重要的行政职务，十几次上奏章却不被接纳。张吴奎有三年守丧期，又以其子召他回朝，又再次派使臣召他。程戡因年老不能守边辞谢，担心死在边塞上，请求罢免回家，也不答应。陛下想要尽君臣的本分，使病者得以休息，守丧者得以终丧，老者得以尽其余年，那么进退尽礼，何必过分虚饰，使得他们的诚心，不得自达呢？”
同年，京师发大水，吕大防说道：“雨水之患，至于进入宫城房舍，杀人害物，这是因阴阳不和而发生的灾害。”即陈述八件事：皇帝的威严没有树立，臣权太盛，邪议冒犯正义，私恩妨害公正，辽、夏联合谋划，盗贼横行，群情失职，刑罚有失公平。
恰逢执政大臣讨论濮王称考，吕大防说道：“先帝起用陛下为皇子，住在宫中。凭几之命，已发而未尽的言论就在耳边。皇天后土，实在知其所托。假使先帝不死，陛下还是皇子。那么安懿称伯，在义理上没有疑问。难道能够生前作为儿子，死后而背叛吗？大概人君即皇帝位的初始，应有至公大义压服天下，以结交人心。大臣想要加王以非正统称号，使陛下顾恋私恩而违背公义，这不是结交天下人心的办法。”奏章几十次上呈，结果出知休宁县。
熙宁四年，他任延州知州。吕大防开始打算在黄河外荒堆砦筑城，众人认为不可防守。吕大防就留戍兵修建堡垒屏障，有不听从的斩首示众。恰逢环庆兵乱，韩绛被贬官，吕大防也落职知制诰，以太常博士的身份知临江军。几个月后，移知华州。
华山发生崩塌，泥石从山下倾注渭河，被害的人很多。吕大防上奏分条陈述，援引经典质以史实，以验当时之事，说道：“‘畏惧天的威严，于时保之。’这是先王所以兴盛的原因‘;我生不有命在天’，这是后来王者所以败坏的原因。希望仰承天威，俯身斟酌时事的变化，替社稷至为计议。”被任命为龙图阁待制、秦州知州。
宋哲宗即皇帝位，高太后召吕大防为翰林学士、权开封府。有僧人欺骗百姓骗取资财，因而诉讼到朝廷。验证得到实情，命令拘系成立狱案，就在僧人住所施以杖刑，其他怀藏奸心的人都逃走。
吕大防曾奉命相伴辽国的使者，辽国使者狡黠，说话很多涉及到朝廷。吕大防秘密揭发他的隐秘之事，诘问辽国使者说道：“北朝考试进士《至心独运赋》，不知此题出自什么书？”使者仓猝惊诧，不能对答，从此不敢再口出傲慢之词，
元祐元年(，他被授予尚书右丞，进中书侍郎，封汲郡公。西边停止打仗，青唐羌认为中国怯懦，派大将鬼章青宜结进犯边境。吕大防命洮州众将乘机致讨，活捉了鬼章青宜结。元祐三年，吕公著年老致仕。高太后想要把他留在京城开封亲手写信密访至于四五次，越级提拔吕大防为尚书左仆射兼门下侍郎，提举修撰《神宗实录》。
吕大防见宋哲宗年纪日大，每天以进学为急务，请敕令讲读官取宋仁宗御书解释呈上，放在宋哲宗座位右边。又摘录乾兴以来足以作为劝戒的四十一事，分为上下两篇，标题叫《仁祖圣学》，使宋哲宗有欣慕不满足的想法。吕大防因为极力反对新法深得高太后欣赏。高太后一死，他自然失宠。
这时，李清臣说道：“变更先帝法度，虽说不能无罪。这些人大多是累朝元老，如果依从章惇的话，恐怕大过骇然听闻，应当从宽为是！”哲宗点头赞同。原来李清臣本想当宰相，但是章惇被起用，相位被他夺去，心有不甘，所以故意反对章惇。哲宗于
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